Cơ chế bệnh sinh ung thư
00 days
21 hrs
40 mins
58 secs
CƠ CHẾ BỆNH UNG THƯ
Ung thư là sự tăng sinh mất kiểm soát của các tế bào. Các đặc tính nổi bật là
Thiếu biệt hóa tế bào
Sự xâm lấn của mô
Di căn, di căn đến các vị trí xa thông qua đường máu hoặc hệ bạch huyết (thường)
Hệ thống miễn dịch có thể đóng vai trò quan trọng trong việc loại bỏ các tiền chất ung thư hoặc các khối u ác tính sớm.
Khái niệm này được gọi là giám sát miễn dịch. Bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc có nguy cơ cao phát triển thành ung thư, đặc biệt là bệnh ung thư liên quan đến nhiễm vi-rút, chẳng hạn như ung thư thận và u ác tính.
Nhiều ca ung thư đều đã có thể chữa khỏi, đặc biệt nếu được phát hiện ở giai đoạn sớm và điều trị kéo dài nếu bệnh phát hiện ở giai đoạn muộn.
Hiện còn nhiều tranh cãi về việc liệu các khối u ác tính được chẩn đoán sớm, chẳng hạn như ung thư vú được phát hiện bằng cách chụp nhũ ảnh hoặc ung thư tuyến tiền liệt được phát hiện bằng xét nghiệm sàng lọc kháng nguyên đặc hiệu (PSA), có tiến triển nặng thêm hay không.
=>Phát hiện sớm có thể tăng cơ hội chữa khỏi nhiều bệnh ác tính.
Khi không thể chữa khỏi, như trong nhiều trường hợp ung thư tiến triển, điều trị thận trọng bằng phẫu thuật, hóa trị, liệu pháp miễn dịch hoặc xạ trị có thể cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm.
Một số bệnh nhân, đặc biệt là ở bệnh nhân có tình trạng chức năng kém và bệnh nhân có nhiều bệnh kết hợp, khả năng dung nạp điều trị kém, thì chăm sóc giảm nhẹ có thể là lựa chọn tốt nhất.
Động học tế bào
Thời gian nhân đôi là thời gian cần thiết để một tế bào hoàn thành một chu kỳ phân chia và tạo ra 2 tế bào mới. Các tế bào ung thư, đặc biệt là những tế bào có nguồn gốc từ tủy xương hay hệ bạch huyết có thể có thời gian nhân đôi ngắn hơn và thường có tỷ lệ tế bào ở pha G0 (pha nghỉ) ít hơn.
Tế bào u ban đầu tăng sinh theo quy luật hàm số mũ sau đó đạt đến giới hạn khi số tế bào chết đi gần như tương đương với số tế bào mới sinh ra.
Tốc độ tăng sinh tế bào chậm dần có thể liên quan tới sự cạn kiệt chất dinh dưỡng và Oxygen vốn cần thiết cho sự tăng trưởng nhanh của khối u.
Các khối u nhỏ có tỷ lệ tế bào phân chia cao hơn so với khối u lớn.
Quần thể con các tế bào trong bệnh ung thư có các đặc tính của tế bào gốc. Do đó các tế bào này có khả năng tăng sinh. Chúng cũng ít chịu ảnh hưởng bởi với thuốc điều trị hoặc xạ trị.
Các tế bào khối u có khả năng hồi phục phát triển trở lại sau phẫu thuật, hóa trị và/hoặc xạ trị.
Động học tế bào của mỗi loại ung thư nhất định là một yếu tố quan trọng khi lên các phác đồ diều trị và có thể ảnh hưởng đến lịch dùng thuốc và khoảng thời gian giữa các đợt điều trị.
Nhiều loại thuốc chống ung thư, chẳng hạn như thuốc chống chuyển hóa, có hiệu quả nhất khi các tế bào đang ở giai đoạn phân chia mạnh.
Một số loại thuốc chỉ có tác dụng trong một giai đoạn cụ thể của chu kỳ tế bào và cần duy trì sử dụng trong thời gian dài để ngăn các tế bào phân chia trong giai đoạn nhạy cảm tối đa.
Sự phát triển và di căn của ung thư
Khi khối u phát triển, chất dinh dưỡng được cung cấp bởi sự khuếch tán trực tiếp từ hệ tuần hoàn.
Sự phát triển tại chỗ của khối u được tăng cường bởi các enzym (như enzym tiêu protein), có vai trò phá hủy mô xung quanh. Khi số lượng tế bào ung thư tăng lên, thì các tế bào ung thư này có thể sản sinh các yếu tố hình thành mạch, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), thúc đẩy sự phát triển của bệnh.
Ở giai đoạn đầu của bệnh, khối u có thể giải phóng các tế bào vào hệ tuần hoàn. Từ mô hình động vật, người ta ước tính rằng với khối u 1cm có tới > 1 triệu tế bào u đi vào hệ tuần hoàn tĩnh mạch mỗi 24 giờ.
Các tế bào ung thư tuần hoàn được tìm thấy ở nhiều bệnh nhân bị ung thư giai đoạn tiến triển và thậm chí ở một số ung thư giai đoạn khu trú. Mặc dù hầu hết các tế bào ung thư tuần hoàn sẽ chết đi, nhưng tế bào cơ hội có thể xâm nhập vào các mô, tạo ra di căn ở một vị trí xa.
Các khối u di căn phát triển giống như ung thư nguyên phát và sau đó có thể làm phát sinh các khối u di căn khác. Hầu hết bệnh nhân ung thư chết vì di căn chứ không phải do ung thư nguyên phát.
Các thí nghiệm cho thấy khả năng xâm nhập, di chuyển, cấy ghép thành công và kích thích tăng sinh mạch máu tân tạo là các đặc tính quan trọng của tế bào di căn, giống như một tập con của tế bào u nguyên phát.
Hệ thống miễn dịch và ung thư
Trên bề mặt tế bào ung thư thường có các neoantigens mà hệ thống miễn dịch nhận dạng là "bất ngã", dẫn đến sự tấn công của hệ thống miễn dịch.
Khi nào và nếu cuộc tấn công miễn dịch này có hiệu quả, ung thư có thể không bao giờ phát triển. Sự phá hủy các tế bào ung thư có thể được hoàn tất, trong trường hợp đó ung thư không bao giờ xuất hiện.
Tuy nhiên, một số tế bào ung thư có hoặc có khả năng tránh được sự phát hiện và/hoặc tiêu diệt của hệ thống miễn dịch, cho phép chúng tiếp tục nhân lên.
Hiện vẫn chưa rõ lý do tại sao suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải lại có nhiều khả năng phát triển các bệnh ung thư hiếm gặp như ung thư hắc tố da, ung thư biểu mô tế bào thận, u lympho mà không phải các bệnh ung thư phổ biến như ung thư phổi, vú, tuyến tiền liệt, đại tràng.
Hầu hết các bệnh ung thư trong đó hệ thống miễn dịch hoạt động không hiệu quả là do vi rút gây ra.
Dưới áp lực chọn lọc (ví dụ: tiến hóa), tế bào ung thư có thể đóng vai trò là các protein chốt kiểm soát miễn dịch. Protein chốt kiểm soát miễn dịch là các phân tử bề mặt tế bào báo hiệu cho các tế bào T rằng tế bào mang chúng là bình thường và không nên bị tấn công.
Ví dụ: protein PD-L1, được nhận ra bởi phân tử PD-1 trên các tế bào T; khi PD-L1 liên kết với PD-1 trên tế bào T, sẽ ngăn chặn được đợt tấn công của miễn dịch.
Liệu pháp điều trị ung thư bằng cách sử dụng kháng thể đơn dòng gọi là chất ức chế chốt kiểm soát miễn dịch, ngăn chặn PD-L1 hoặc PD-1, cho phép hệ thống miễn dịch tấn công các tế bào ung thư được bảo vệ.
Protein liên kết với tế bào lympho T gây độc tế bào 4 (CTLA-4) là một protein điểm kiểm soát khác ngăn chặn sự tấn công của hệ miễn dịch và có thể bị một kháng thể đặc hiệu chặn theo cách tương tự.
Các protein chốt kiểm soát miễn dịch có thể có mặt trên các tế bào bình thường, nên chất ức chế chốt kiểm soát miễn dịch cũng có thể tạo ra phản ứng tự miễn dịch.
Tế bào T biến đổi gen (gọi là liệu pháp tế bào T kháng thụ thể chimeric [CAR-T] cũng có thể được sử dụng trong liệu pháp miễn dịch. Trong quá trình này, các tế bào T được lấy ra từ bệnh nhân và biến đổi gen để thể hiện các thụ thể có chứa một miền nhận diện cho một kháng nguyên cụ thể kết hợp với miền báo hiệu nội bào kích hoạt tế bào T.
Khi các tế bào T biến đổi được truyền vào, chúng có thể tấn công các tế bào mang kháng nguyên đích đó. Thông thường, kháng nguyên đích chỉ đặc hiệu dòng dõi, không đặc hiệu đối với bệnh ung thư. Liệu pháp tế bào T CAR-T có hiệu quả nhất đối với các bệnh ung thư tế bào B như bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính tế bào B, u lympho tế bào B và u tủy tế bào plasma (đa u tủy).
Hiệu quả của liệu pháp tế bào CAR-T đối với các bệnh ung thư thể rắn thông thường vẫn chưa được xác định.
Bất thường phân tử
Các đột biến gen dẫn tới sự hình thành của các tế bào ung thư, do chúng xuất hiện trong tất cả các bệnh ung thư. Những đột biến này làm thay đổi số lượng hoặc chức năng của các sản phẩm protein điều hòa sự tăng trưởng và phân chia tế bào và sửa chữa DNA. Hai loại gen đột biến chính là
Gen sinh ung thư
Gen ức chế khối u
Gen sinh ung thư
Các gen sinh ung là dạng bất thường của gen bình thường (proto-oncogenes) điều chỉnh các khía cạnh khác nhau của sự phát triển và biệt hóa tế bào.
Đột biến các gen này gây ra kích thích trực tiếp và liên tục nhiều con đường dẫn truyền (ví dụ: các thụ thể yếu tố phát triển bề mặt tế bào, các con đường dẫn truyền tín hiệu tải nạp nội bào, các yếu tố sao chép, các yếu tố phát triển khác) kiểm soát sự tăng trưởng và phân chia tế bào, sửa chữa DNA, tăng sinh mạch và nhiều quá trình sinh lý học khác.
Có > 100 gen gây ung thư có thể góp phần vào sự chuyển dạng thành tế bào ung thư ở người.
Ví dụ, gen RAS mã hoá protein ras, mang tín hiệu từ các thụ thể gắn vào màng tế bào trên con đường RAS- MAPKinase tới nhân tế bào, điều hòa phân chia tế bào.
Các đột biến có thể dẫn đến sự hoạt hóa không thích hợp của protein ras, dẫn đến tăng trưởng tế bào không kiểm soát được.
Thực tế, protein ras bất thường gặp trong khoảng 25% các loại ung thư ở người.
Các gen sinh ung thư khác cũng được chỉ ra có liên quan đến các loại ung thư nhất định.
Bao gồm:
HER2 (khuếch đại trong ung thư vú và ung thư dạ dày và ít phổ biến hơn trong ung thư phổi).
BCR::ABL1 (gen thể khảm có trong bệnh bạch cầu mạn dòng tủy và một số bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tế bào B)
CMYCC-MYC (u lympho Burkitt)
NMYCN-MYC (ung thư phổi tế bào nhỏ, u nguyên bào thần kinh)
EGFR (ung thư biểu mô tuyến của phổi)
EML4ALK (gen chimeric có trong ung thư biểu mô tuyến của phổi)
KRAS (ung thư tuyến tụy, ung thư phổi)
Các gen sinh ung thư đặc hiệu có thể có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng.
Oncogenes thường là kết quả của
Các đột biến điểm tế bào soma (ví dụ, do các chất gây ung thư)
Sự khuếch đại gen (ví dụ, sự gia tăng số lượng bản sao của một gen bình thường)
Sự chuyển đoạn (trong đó các đoạn của các gen khác nhau hợp nhất thành một chuỗi duy nhất)
Những thay đổi này có thể làm tăng hoạt tính của sản phẩm gen (protein) hoặc thay đổi chức năng của nó.
Đôi khi, sự đột biến của các gen trong tế bào mầm dẫn đến sự di truyền của một xu hướng ung thư.
Gen ức chế khối u
Các gen như TP53BRCA1 và BRCA2đóng vai trò trong sự phân chia tế bào bình thường và sửa chữa DNA, rất cần thiết trong phát hiện tín hiệu tăng trưởng bất thường hay tổn thương DNA của tế bào.
Nếu những gen này mất chức năng do đột biến di truyền hoặc đột biến mới, hệ thống theo dõi bắt cặp DNA bị mất hiệu quả, các tế bào có đột biến di truyền tự phát vẫn tồn tại và được nhân lên, cuối cùng hình thành khối u.
Giống như hầu hết các gen, có 2 alen mã hoá cho mỗi gen ức chế khối u. Một allen bất thường của một gen có thể di truyền, dẫn đến cơ thể chỉ còn một allen còn chức năng của gen ức chế khối u.
Nếu đột biến xảy ra ở một allen còn lại này, cơ chế bảo vệ của gen ức chế khối u bình thường thứ hai này cũng mất đi.
Một protein điều hoà quan trọng khác, p53, có vai trò ngăn ngừa sự sao chép DNA bị tổn thương ở tế bào bình thường và thúc đẩy sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis) ở tế bào có DNA bất thường.
Protein p53 bất hoạt hoặc bị thay đổi chức năng dẫn đến các tế bào có DNA bất thường tiếp tục sống sót và phân chia.
TP53Các đột biến được di truyền cho các tế bào con, làm tăng nguy cơ sao chép DNA bất thường và hậu quả là sự chuyển dạng thành tế bào ung thư.
TP53 bị khiếm khuyết trong nhiều bệnh ung thư ở người.
BRCA1 và BRCA2 các đột biến làm giảm chức năng làm tăng nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng.
Ví dụ, gen u nguyên bào võng mạc (RB) mã hoá protein Rb, có tác dụng điều hòa chu kỳ tế bào bằng cách dừng quá trình sao chép DNA. Các đột biến trong họ gia đình gen RB xảy ra trong nhiều bệnh ung thư ở người, với các tế bào mang gen đột biến phân chia liên tục.
Giống như các gen sinh ung thư, đột biến gen ức chế khối u như TP53 hay RB ở các dòng tế bào trong các dòng tế bào sinh dục có thể di truyền và làm tăng nguy cơ ung thư ở thế hệ sau.
Bất thường nhiễm sắc thể
Có thể xảy ra thông qua đứt đoạn, hoán vị hoặc sao chép hoặc các cơ chế khác. Nếu những biến đổi này làm hoạt hóa hay bất hoạt các gen mà dẫn đến tăng sự phân chia tế bào so với các tế bào bình thường, khi đó ung thư có thể phát triển.
Bất thường về nhiễm sắc thể xảy ra ở nhiều bệnh ung thư ở người. Trong một số bệnh lý bẩm sinh (như hội chứng Bloom, thiếu máu Fanconi, hội chứng Down), quá trình sửa chữa DNA bị khiếm khuyết đứt gãy nhiễm sắc thể thường gặp, làm cho trẻ có nguy cơ cao mắc bệnh bạch cầu cấp và u lympho.
Các ảnh hưởng khác
Hầu hết các loại ung thư biểu mô có thể là kết quả của một chuỗi các đột biến dẫn đến sự chuyển đổi của tế bào ung thư.
Ví dụ, quá trình phát triển của ung thư đại tràng trong bệnh polyp có tính gia đình diễn ra thông qua một chuỗi các biến cố di truyền: tăng sinh biểu mô (mất gen ức chế trên nhiễm sắc thể 5), u tuyến giai đoạn đầu (thay đổi quá trình methyl hóa DNA), u tuyến giai đoạn trung gian (hoạt động quá mức của RAS gây ung thư), u tuyến giai đoạn muộn (mất gen ức chế trên nhiễm sắc thể 18) và cuối cùng là ung thư (mất gen trên nhiễm sắc thể 17).
Các biến đổi di truyền tiếp theo có thể xảy ra để ung thư di căn.
Các đoạn đầu nhiễm sắc thể là các phức hợp nucleoprotein nằm ở đầu các đầu của nhiễm sắc thể giúp duy trì tính toàn vẹn của chúng.
Ở mô bình thường, các đoạn đầu nhiễm sắc thể này ngắn dần (trong quá trình lão hóa) nên sự phân chia tế bào chỉ có giới hạn.
Enzym telomerase, nếu được hoạt hoá trong tế bào khối u, hỗ trợ quá trình tổng hợp telomere mới và cho phép tăng sinh liên tục các tế bào bệnh ung thư.
Bất thường di truyền trong các gen chịu trách nhiệm tái tạo telomere dẫn đến telomere ngắn lại, làm tăng nguy cơ ung thư đối với da, đường tiêu hóa và tủy xương.
Yếu tố môi trường
Nhiễm trùng
Virus góp phần vào cơ chế bệnh sinh nhiều loại ung thư ở người. Ung thư có thể xảy ra do sự tích hợp các yếu tố di truyền của virus vào DNA của người bệnh. Những gen mới này được biểu hiện ở người bệnh; chúng có thể ảnh hưởng đến sự tăng trưởng hoặc phân chia tế bào hoặc phá vỡ các gen bình thường ở tế bào người bệnh vốn cần thiết để kiểm soát sự tăng trưởng và phân chia tế bào.
Nhiễm virus có thể gây ra suy giảm miễn dịch, dẫn đến giảm kiểm soát miễn dịch đối với các khối u ở giai đoạn sớm. HIV làm tăng nguy cơ của nhiều loại ung thư .
Vi khuẩn cũng có thể gây ung thư. Nhiễm Helicobacter pylori làm tăng nguy cơ một số loại ung thư (ung thư biểu mô tuyến dạ dày, u lympho ở dạ dày, u lympho liên kết niêm mạc (MALT).
Ký sinh trùng một số loại có thể dẫn đến ung thư.
Sán máng (Schistosoma haematobium) gây viêm mạn tính và xơ hóa bàng quang, có thể dẫn đến ung thư bàng quang.
Sán lá gan nhỏ (Opisthorchis sinensis) đã được chỉ ra có liên quan tới ung thư tụy và ung thư đường mật.
Phóng xạ
Tia cực tím có thể gây ra ung thư da (ví dụ: ung thư biểu mô tế bào đáy và ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư tế bào hắc tố) do gây tổn thương DNA.
Tổn thương DNA này bao gồm sự hình thành chất dimer thymidine gây ra tổn thương DNA, có thể ngăn cản quá trình cắt bỏ và tái tổng hợp chuỗi DNA bình thường.
Bệnh nhân vốn có các bất thường về sửa chữa DNA (ví dụ: xeroderma pigmentosum) hoặc suy giảm miễn dịch do thuốc hoặc bệnh lý nền dễ bị các khối u ác tính trên da do tiếp xúc với tia cực tím.
Bức xạ ion hoá cũng gây ung thư. Ví dụ: những người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử ở Hiroshima và Nagasaki có tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu và ung thư thể rắn cao hơn dự kiến.
Tương tự, xạ trị có thể gây ra bệnh bạch cầu, ung thư vú, sarcoma và một số ung thư tạng đặc khác nhiều năm sau đó.
Phơi nhiễm với tia X trong chẩn đoán hình ảnh được cho là làm tăng nguy cơ ung thư.
Phơi nhiễm nghề nghiệp (ví dụ: công nhân mỏ tiếp xúc với uranium) có liên quan đến sự phát triển của ung thư phổi, đặc biệt là ở những người hút thuốc.
Phơi nhiễm kéo dài với chiếu xạ nghề nghiệp hoặc lắng đọng chất thori dioxit trong cơ thể gây ra sarcom mạch và bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ.
Phơi nhiễm radon phóng xạ, được giải phóng từ đất, làm tăng nguy cơ ung thư phổi đặc biệt ở người hút thuốc.
Thông thường, radon phân tán nhanh chóng vào khí quyển và không gây hại.
Khi một tòa nhà được đặt trên đất có hàm lượng radon cao, radon có thể tích tụ, đôi khi tạo ra mức đủ cao trong không khí để gây hại.
Thuốc và hóa chất
Estrogen và progestin phối hợp trong thuốc ngừa thai đường uống có thể làm tăng nhẹ nguy cơ ung thư vú, nhưng nguy cơ này giảm theo thời gian.
Liệu pháp estrogen đơn thuần, không có progesterone, làm tăng nguy cơ ung thư tử cung.
Những rủi ro gia tăng này ở mức độ vừa phải.
Diethylstilbestrol (DES) làm tăng nguy cơ ung thư vú ở những phụ nữ dùng thuốc và tăng nguy cơ ung thư âm đạo ở con gái của những phụ nữ này đã dùng thuốc trước khi sinh.
Sử dụng lâu dài các steroid tổng hợp có thể làm tăng nguy cơ ung thư gan và tăng tốc ung thư tuyến tiền liệt.
Điều trị ung thư bằng hóa trị đơn thuần hay kết hợp với xạ trị làm tăng nguy cơ phát sinh ung thư thứ hai.
Các loại ung thư gia tăng phổ biến nhất do thuốc ức chế miễn dịch là ung thư da (bao gồm cả khối u ác tính), ung thư thận và u nguyên bào thần kinh.
Hydroxyurea làm tăng nguy cơ ung thư da do tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, ngoài ra còn làm tăng nguy cơ mắc bệnh bạch cầu cấp tính ở những bệnh nhân bị rối loạn tăng sinh tủy (ví dụ, bệnh đa hồng cầu, tăng tiểu cầu) được điều trị lâu dài bằng hydroxyurea.
Hydroxyurea không chỉ gây mất đoạn 17p, dẫn đến mất alen TP53, nó còn làm suy giảm quá trình hoạt hóa TP53 ở những bệnh nhân bị rối loạn tăng sinh tủy.
Chất hóa học gây ung thư có thể gây đột biến gen và dẫn đến sự tăng sinh không kiểm soát và hình thành khối u.
Các chất khác, được gọi là hiệp đồng gây ung thư, có ít hoặc không có tiềm năng gây ung thư nhưng tăng cường khả năng gây ung thư của tác nhân khác khi phơi nhiễm đồng thời.
Các chất trong chế độ ăn
Một số chất được tiêu thụ trong chế độ ăn có thể làm tăng nguy cơ ung thư.
Ví dụ, một chế độ ăn nhiều chất béo có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư ruột kết, vú và có thể là ung thư tuyến tiền liệt.
Những người uống nhiều rượu có nguy cơ cao mắc các bệnh ung thư khác nhau, bao gồm ung thư đầu cổ, gan và thực quản.
Chế độ ăn nhiều thức ăn hun khói, chế biến sẵn hoặc trong thịt nấu ở nhiệt độ cao làm tăng nguy cơ bị ung thư dạ dày.
Những người thừa cân hoặc béo phì có nguy cơ cao mắc nhiều loại ung thư, đặc biệt là ung thư vú, nội mạc tử cung, đại tràng, thận và thực quản.
Các yếu tố vật lý
Viêm da, phổi, đường tiêu hóa hoặc tuyến giáp mạn tính có thể dẫn đến sự tiến triển của ung thư.
Ví dụ, bệnh nhân bị viêm đại tràng mạn tính (viêm loét đại tràng) có nguy cơ cao bị ung thư đại trực tràng.
Tiếp xúc với ánh nắng mặt trời làm tăng nguy cơ ung thư da và ung thư hắc tố.
Rối loạn miễn dịch
Suy giảm chức năng hệ miễn dịch do đột biến gen di truyền, rối loạn mắc phải, lão hóa, hoặc thuốc ức chế miễn dịch làm ngăn cản sự kiểm soát miễn dịch bình thường với các khối u sớm và làm tăng tỷ lệ ung thư.
Các rối loạn miễn dịch liên quan đến ung thư được biết đến bao gồm
Chứng thất điều- giãn mạch (bệnh bạch cầu cấp dòng lympho [ALL], u não, ung thư dạ dày)
Hội chứng Wiskott-Aldrich (u lympho, bệnh bạch cầu cấp dòng lympho)
Bệnh thiếu gamma-globulin liên quan đến nhiễm sắc thể X (u lympho, bệnh bạch cầu cấp dòng lympho)
Suy giảm miễn dịch do thuốc ức chế miễn dịch hoặc nhiễm HIV (ung thư hạch bạch huyết, ung thư thận, u ác tính, ung thư cổ tử cung, ung thư đầu và cổ, sarcoma Kaposi)
Bệnh tự miễn dịch bao gồm lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp (RA) và Hội chứng Sjogren (u lympho tế bào B)
TIP
Ung thư không phải là một bệnh mà là tập hợp các bệnh lý. Các tế bào ung thư mất sự kiểm soát của cơ thể, phát triển, xâm lấn ra các mô xung quanh và di căn tới hầu hết các vị trí khác trên cơ thể.
Có hơn 100 loại ung thư khác nhau, đa số là có khối u. Ung thư thường được gọi tên theo cơ quan mà nó phát sinh, ví dụ ung thư phổi phát sinh từ các tế bào ở phổi, ung thư đại tràng phát sinh từ các tế bào ở đại tràng.
Ung thư cũng có thể được gọi theo loại tế bào hình thành chúng như ung thư biểu mô (carcinoma) hay ung thư mô liên kết (sarcoma). Ngoài ra các ung thư có thể phát triển từ máu, như là các bệnh máu ác tính.
Tế bào ung thư khác biệt tế bào lành
Bình thường, các tế bào phát triển và phân chia thành các tế bào mới theo nhu cầu của cơ thể. Khi các tế bào già cỗi hoặc bị tổn thương, chúng sẽ chết đi và được thay thế bằng các tế bào mới.
Tất cả các quá trình phát triển, phân chia và chết tế bào đều tuân theo các con đường tín hiệu được kiểm soát chặt chẽ.
Khi các con đường tín hiệu này bị rối loạn, các tế bào ung thư phát sinh và hình thành các đặc tính của chúng.
Tổ chức mô bình thường duy trì cân bằng thông qua sự điều chỉnh của các con đường tín hiệu tăng trưởng. Khi yếu tố tăng trưởng bám vào các thụ cảm thể trên bề mặt tế bào, chúng hoạt hóa dòng tín hiệu nội bào dẫn tới thay đổi biểu lộ gen, thúc đẩy quá trình tăng trưởng và phân chia tế bào.
Các tế bào ung thư duy trì sự tăng sinh thông qua: Tăng sản xuất yếu tố tăng trưởng, tăng về số lượng và biến đổi cấu trúc bất thường các thụ cảm thể trên bề mặt tế bào hoặc kéo dài hoạt hóa tín hiệu nội bào.
Cơ chế sinh bệnh ung thư 1
Các tế bào ung thư có khả năng phớt lờ các tín hiệu mà thông thường ngăn cản quá trình phát triển và phân chia tế bào như là các tín hiệu chết tế bào theo chương trình-các tín hiệu giúp cơ thể loại bỏ các tế bào không cần thiết.
Các tế bào ung thư có thể ảnh hưởng tới các tế bào lành, các phân tử tín hiệu, các mạch máu bao quanh khối u.
Ví dụ, các tế bào ung thư có thể kích thích các tế bào xung quanh phát triển hệ thống mạch máu phong phú và bất thường cấu trúc để cung cấp oxy và dinh dưỡng cho khối u.
Hệ thống mạch máu này cũng giúp đào thải các chất thải của khối u và vận chuyển các sản phẩm mà các tế bào u tiết ra.
Hệ thống miễn dịch thông thường có khả năng loại bỏ và tiêu diệt các tế bào bị tổn thương hoặc các tế bào bất thường khỏi cơ thể, tuy nhiên các tế bào ung thư có thể "tàng hình" trước hệ thống miễn dịch.
Chúng còn có khả năng lợi dụng hệ thống miễn dịch, có thể tránh được đáp ứng miễn dịch của cơ thể để tồn tại và phát triển.
Quá trình phát triển của ung thư
Ung thư được sinh ra bởi sự biến đổi của các gen kiểm soát chức năng tế bào, đặc biệt là các gen kiểm soát quá trình phát triển và phân chia tế bào.
Các gen gây ra ung thư có thể được di truyền từ cha mẹ, đa phần chúng nảy sinh trong quá trình sống của mỗi cá thể khi phân chia tế bào, hoặc các tổn thương ADN do phơi nhiễm với các yếu tố môi trường xung quanh.
Các yếu tố môi trường gây ung thư gồm có các chất sinh ung thư như khói thuốc lá và tia bức xạ như tia cực tím.
Từng loại ung thư phát sinh ở từng cá thể có một tổ hợp các biến đổi gen riêng.
Trong quá trình phát triển, chúng lại tích lũy thêm các đột biến mới.
Trong cùng một khối u, các tế bào ung thư cũng có các biến đổi gen khác nhau.
Nói chung, các tế bào ung thư có nhiều đột biến gen so với các tế bào bình thường.
Đa phần các đột biến đó không có tác dụng gì trong quá trình phát sinh và phát triển của ung thư, một phần nhỏ còn lại có vai trò quyết định trong việc sinh ra ung thư.
Cơ chế sinh bệnh ung thư 2
Khởi động ung thư
Đột biến gen gây ung thư gồm 3 nhóm chính: các tiền gen ung thư, các gen chống ung thư và các gen sửa chữa ADN. Các đột biến này đôi khi được gọi là đột biến khởi động ung thư.
Các tiền gen sinh ung thư đóng vai trò tăng trưởng và phân chia trong các tế bào bình thường.
Khi các gen này bị biến đổi, tăng hoạt động hơn bình thường, chúng trở thành các gen sinh ung thư (oncogene) mà cho phép tế bào sinh trưởng và tồn tại bất thường.
Các gen chống ung thư cũng tham gia vào kiểm soát tăng trưởng và phân chia tế bào.
Khi các gen này bị mất chức năng, tế bào có thể phân chia không kiểm soát.
Các gen sửa chữa ADN là các gen có chức năng sửa các ADN bị tổn thương, từ đó làm ổn định bộ gen.
Khi các gen này bị đột biến, tế bào có khả năng nhận thêm các đột biết từ các gen khác và trở thành tế bào ung thư.
Đôi khi người ta xếp các gen sửa chữa ADN vào nhóm các gen chống ung thư.
Các nghiên cứu nhận ra rằng trong mỗi tế bào ung thư chứa nhiều đột biến.
Có một số đột biến có thể thấy ở nhiều dạng ung thư khác nhau.
Các ung thư giống nhau về hình thể mô học nhưng đáp ứng điều trị khác nhau, và vì thế tiên lượng cũng rất khác nhau.
Ví dụ, nhóm các ung thư đại trực tràng không có đột biến KRAS và BRAF có tiên lượng tốt hơn nhóm có đột biến một trong hai gen trên. Vì vậy, tần số và các loại đột biến gen hiện nay được sử dụng phổ biến để phân chia dưới nhóm ung thư.
Ung thư là sự tăng sinh mất kiểm soát của các tế bào. Các đặc tính nổi bật là
Thiếu biệt hóa tế bào
Sự xâm lấn của mô
Di căn, di căn đến các vị trí xa thông qua đường máu hoặc hệ bạch huyết (thường)
Hệ thống miễn dịch có thể đóng vai trò quan trọng trong việc loại bỏ các tiền chất ung thư hoặc các khối u ác tính sớm.
Khái niệm này được gọi là giám sát miễn dịch. Bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc có nguy cơ cao phát triển thành ung thư, đặc biệt là bệnh ung thư liên quan đến nhiễm vi-rút, chẳng hạn như ung thư thận và u ác tính.
Nhiều ca ung thư đều đã có thể chữa khỏi, đặc biệt nếu được phát hiện ở giai đoạn sớm và điều trị kéo dài nếu bệnh phát hiện ở giai đoạn muộn.
Hiện còn nhiều tranh cãi về việc liệu các khối u ác tính được chẩn đoán sớm, chẳng hạn như ung thư vú được phát hiện bằng cách chụp nhũ ảnh hoặc ung thư tuyến tiền liệt được phát hiện bằng xét nghiệm sàng lọc kháng nguyên đặc hiệu (PSA), có tiến triển nặng thêm hay không.
=>Phát hiện sớm có thể tăng cơ hội chữa khỏi nhiều bệnh ác tính.
Khi không thể chữa khỏi, như trong nhiều trường hợp ung thư tiến triển, điều trị thận trọng bằng phẫu thuật, hóa trị, liệu pháp miễn dịch hoặc xạ trị có thể cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm.
Một số bệnh nhân, đặc biệt là ở bệnh nhân có tình trạng chức năng kém và bệnh nhân có nhiều bệnh kết hợp, khả năng dung nạp điều trị kém, thì chăm sóc giảm nhẹ có thể là lựa chọn tốt nhất.
Động học tế bào
Thời gian nhân đôi là thời gian cần thiết để một tế bào hoàn thành một chu kỳ phân chia và tạo ra 2 tế bào mới. Các tế bào ung thư, đặc biệt là những tế bào có nguồn gốc từ tủy xương hay hệ bạch huyết có thể có thời gian nhân đôi ngắn hơn và thường có tỷ lệ tế bào ở pha G0 (pha nghỉ) ít hơn.
Tế bào u ban đầu tăng sinh theo quy luật hàm số mũ sau đó đạt đến giới hạn khi số tế bào chết đi gần như tương đương với số tế bào mới sinh ra.
Tốc độ tăng sinh tế bào chậm dần có thể liên quan tới sự cạn kiệt chất dinh dưỡng và Oxygen vốn cần thiết cho sự tăng trưởng nhanh của khối u.
Các khối u nhỏ có tỷ lệ tế bào phân chia cao hơn so với khối u lớn.
Quần thể con các tế bào trong bệnh ung thư có các đặc tính của tế bào gốc. Do đó các tế bào này có khả năng tăng sinh. Chúng cũng ít chịu ảnh hưởng bởi với thuốc điều trị hoặc xạ trị.
Các tế bào khối u có khả năng hồi phục phát triển trở lại sau phẫu thuật, hóa trị và/hoặc xạ trị.
Động học tế bào của mỗi loại ung thư nhất định là một yếu tố quan trọng khi lên các phác đồ diều trị và có thể ảnh hưởng đến lịch dùng thuốc và khoảng thời gian giữa các đợt điều trị.
Nhiều loại thuốc chống ung thư, chẳng hạn như thuốc chống chuyển hóa, có hiệu quả nhất khi các tế bào đang ở giai đoạn phân chia mạnh.
Một số loại thuốc chỉ có tác dụng trong một giai đoạn cụ thể của chu kỳ tế bào và cần duy trì sử dụng trong thời gian dài để ngăn các tế bào phân chia trong giai đoạn nhạy cảm tối đa.
Sự phát triển và di căn của ung thư
Khi khối u phát triển, chất dinh dưỡng được cung cấp bởi sự khuếch tán trực tiếp từ hệ tuần hoàn.
Sự phát triển tại chỗ của khối u được tăng cường bởi các enzym (như enzym tiêu protein), có vai trò phá hủy mô xung quanh. Khi số lượng tế bào ung thư tăng lên, thì các tế bào ung thư này có thể sản sinh các yếu tố hình thành mạch, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), thúc đẩy sự phát triển của bệnh.
Ở giai đoạn đầu của bệnh, khối u có thể giải phóng các tế bào vào hệ tuần hoàn. Từ mô hình động vật, người ta ước tính rằng với khối u 1cm có tới > 1 triệu tế bào u đi vào hệ tuần hoàn tĩnh mạch mỗi 24 giờ.
Các tế bào ung thư tuần hoàn được tìm thấy ở nhiều bệnh nhân bị ung thư giai đoạn tiến triển và thậm chí ở một số ung thư giai đoạn khu trú. Mặc dù hầu hết các tế bào ung thư tuần hoàn sẽ chết đi, nhưng tế bào cơ hội có thể xâm nhập vào các mô, tạo ra di căn ở một vị trí xa.
Các khối u di căn phát triển giống như ung thư nguyên phát và sau đó có thể làm phát sinh các khối u di căn khác. Hầu hết bệnh nhân ung thư chết vì di căn chứ không phải do ung thư nguyên phát.
Các thí nghiệm cho thấy khả năng xâm nhập, di chuyển, cấy ghép thành công và kích thích tăng sinh mạch máu tân tạo là các đặc tính quan trọng của tế bào di căn, giống như một tập con của tế bào u nguyên phát.
Hệ thống miễn dịch và ung thư
Trên bề mặt tế bào ung thư thường có các neoantigens mà hệ thống miễn dịch nhận dạng là "bất ngã", dẫn đến sự tấn công của hệ thống miễn dịch.
Khi nào và nếu cuộc tấn công miễn dịch này có hiệu quả, ung thư có thể không bao giờ phát triển. Sự phá hủy các tế bào ung thư có thể được hoàn tất, trong trường hợp đó ung thư không bao giờ xuất hiện.
Tuy nhiên, một số tế bào ung thư có hoặc có khả năng tránh được sự phát hiện và/hoặc tiêu diệt của hệ thống miễn dịch, cho phép chúng tiếp tục nhân lên.
Hiện vẫn chưa rõ lý do tại sao suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải lại có nhiều khả năng phát triển các bệnh ung thư hiếm gặp như ung thư hắc tố da, ung thư biểu mô tế bào thận, u lympho mà không phải các bệnh ung thư phổ biến như ung thư phổi, vú, tuyến tiền liệt, đại tràng.
Hầu hết các bệnh ung thư trong đó hệ thống miễn dịch hoạt động không hiệu quả là do vi rút gây ra.
Dưới áp lực chọn lọc (ví dụ: tiến hóa), tế bào ung thư có thể đóng vai trò là các protein chốt kiểm soát miễn dịch. Protein chốt kiểm soát miễn dịch là các phân tử bề mặt tế bào báo hiệu cho các tế bào T rằng tế bào mang chúng là bình thường và không nên bị tấn công.
Ví dụ: protein PD-L1, được nhận ra bởi phân tử PD-1 trên các tế bào T; khi PD-L1 liên kết với PD-1 trên tế bào T, sẽ ngăn chặn được đợt tấn công của miễn dịch.
Liệu pháp điều trị ung thư bằng cách sử dụng kháng thể đơn dòng gọi là chất ức chế chốt kiểm soát miễn dịch, ngăn chặn PD-L1 hoặc PD-1, cho phép hệ thống miễn dịch tấn công các tế bào ung thư được bảo vệ.
Protein liên kết với tế bào lympho T gây độc tế bào 4 (CTLA-4) là một protein điểm kiểm soát khác ngăn chặn sự tấn công của hệ miễn dịch và có thể bị một kháng thể đặc hiệu chặn theo cách tương tự.
Các protein chốt kiểm soát miễn dịch có thể có mặt trên các tế bào bình thường, nên chất ức chế chốt kiểm soát miễn dịch cũng có thể tạo ra phản ứng tự miễn dịch.
Tế bào T biến đổi gen (gọi là liệu pháp tế bào T kháng thụ thể chimeric [CAR-T] cũng có thể được sử dụng trong liệu pháp miễn dịch. Trong quá trình này, các tế bào T được lấy ra từ bệnh nhân và biến đổi gen để thể hiện các thụ thể có chứa một miền nhận diện cho một kháng nguyên cụ thể kết hợp với miền báo hiệu nội bào kích hoạt tế bào T.
Khi các tế bào T biến đổi được truyền vào, chúng có thể tấn công các tế bào mang kháng nguyên đích đó. Thông thường, kháng nguyên đích chỉ đặc hiệu dòng dõi, không đặc hiệu đối với bệnh ung thư. Liệu pháp tế bào T CAR-T có hiệu quả nhất đối với các bệnh ung thư tế bào B như bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính tế bào B, u lympho tế bào B và u tủy tế bào plasma (đa u tủy).
Hiệu quả của liệu pháp tế bào CAR-T đối với các bệnh ung thư thể rắn thông thường vẫn chưa được xác định.
Bất thường phân tử
Các đột biến gen dẫn tới sự hình thành của các tế bào ung thư, do chúng xuất hiện trong tất cả các bệnh ung thư. Những đột biến này làm thay đổi số lượng hoặc chức năng của các sản phẩm protein điều hòa sự tăng trưởng và phân chia tế bào và sửa chữa DNA. Hai loại gen đột biến chính là
Gen sinh ung thư
Gen ức chế khối u
Gen sinh ung thư
Các gen sinh ung là dạng bất thường của gen bình thường (proto-oncogenes) điều chỉnh các khía cạnh khác nhau của sự phát triển và biệt hóa tế bào.
Đột biến các gen này gây ra kích thích trực tiếp và liên tục nhiều con đường dẫn truyền (ví dụ: các thụ thể yếu tố phát triển bề mặt tế bào, các con đường dẫn truyền tín hiệu tải nạp nội bào, các yếu tố sao chép, các yếu tố phát triển khác) kiểm soát sự tăng trưởng và phân chia tế bào, sửa chữa DNA, tăng sinh mạch và nhiều quá trình sinh lý học khác.
Có > 100 gen gây ung thư có thể góp phần vào sự chuyển dạng thành tế bào ung thư ở người.
Ví dụ, gen RAS mã hoá protein ras, mang tín hiệu từ các thụ thể gắn vào màng tế bào trên con đường RAS- MAPKinase tới nhân tế bào, điều hòa phân chia tế bào.
Các đột biến có thể dẫn đến sự hoạt hóa không thích hợp của protein ras, dẫn đến tăng trưởng tế bào không kiểm soát được.
Thực tế, protein ras bất thường gặp trong khoảng 25% các loại ung thư ở người.
Các gen sinh ung thư khác cũng được chỉ ra có liên quan đến các loại ung thư nhất định.
Bao gồm:
HER2 (khuếch đại trong ung thư vú và ung thư dạ dày và ít phổ biến hơn trong ung thư phổi).
BCR::ABL1 (gen thể khảm có trong bệnh bạch cầu mạn dòng tủy và một số bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tế bào B)
CMYCC-MYC (u lympho Burkitt)
NMYCN-MYC (ung thư phổi tế bào nhỏ, u nguyên bào thần kinh)
EGFR (ung thư biểu mô tuyến của phổi)
EML4ALK (gen chimeric có trong ung thư biểu mô tuyến của phổi)
KRAS (ung thư tuyến tụy, ung thư phổi)
Các gen sinh ung thư đặc hiệu có thể có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng.
Oncogenes thường là kết quả của
Các đột biến điểm tế bào soma (ví dụ, do các chất gây ung thư)
Sự khuếch đại gen (ví dụ, sự gia tăng số lượng bản sao của một gen bình thường)
Sự chuyển đoạn (trong đó các đoạn của các gen khác nhau hợp nhất thành một chuỗi duy nhất)
Những thay đổi này có thể làm tăng hoạt tính của sản phẩm gen (protein) hoặc thay đổi chức năng của nó.
Đôi khi, sự đột biến của các gen trong tế bào mầm dẫn đến sự di truyền của một xu hướng ung thư.
Gen ức chế khối u
Các gen như TP53BRCA1 và BRCA2đóng vai trò trong sự phân chia tế bào bình thường và sửa chữa DNA, rất cần thiết trong phát hiện tín hiệu tăng trưởng bất thường hay tổn thương DNA của tế bào.
Nếu những gen này mất chức năng do đột biến di truyền hoặc đột biến mới, hệ thống theo dõi bắt cặp DNA bị mất hiệu quả, các tế bào có đột biến di truyền tự phát vẫn tồn tại và được nhân lên, cuối cùng hình thành khối u.
Giống như hầu hết các gen, có 2 alen mã hoá cho mỗi gen ức chế khối u. Một allen bất thường của một gen có thể di truyền, dẫn đến cơ thể chỉ còn một allen còn chức năng của gen ức chế khối u.
Nếu đột biến xảy ra ở một allen còn lại này, cơ chế bảo vệ của gen ức chế khối u bình thường thứ hai này cũng mất đi.
Một protein điều hoà quan trọng khác, p53, có vai trò ngăn ngừa sự sao chép DNA bị tổn thương ở tế bào bình thường và thúc đẩy sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis) ở tế bào có DNA bất thường.
Protein p53 bất hoạt hoặc bị thay đổi chức năng dẫn đến các tế bào có DNA bất thường tiếp tục sống sót và phân chia.
TP53Các đột biến được di truyền cho các tế bào con, làm tăng nguy cơ sao chép DNA bất thường và hậu quả là sự chuyển dạng thành tế bào ung thư.
TP53 bị khiếm khuyết trong nhiều bệnh ung thư ở người.
BRCA1 và BRCA2 các đột biến làm giảm chức năng làm tăng nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng.
Ví dụ, gen u nguyên bào võng mạc (RB) mã hoá protein Rb, có tác dụng điều hòa chu kỳ tế bào bằng cách dừng quá trình sao chép DNA. Các đột biến trong họ gia đình gen RB xảy ra trong nhiều bệnh ung thư ở người, với các tế bào mang gen đột biến phân chia liên tục.
Giống như các gen sinh ung thư, đột biến gen ức chế khối u như TP53 hay RB ở các dòng tế bào trong các dòng tế bào sinh dục có thể di truyền và làm tăng nguy cơ ung thư ở thế hệ sau.
Bất thường nhiễm sắc thể
Có thể xảy ra thông qua đứt đoạn, hoán vị hoặc sao chép hoặc các cơ chế khác. Nếu những biến đổi này làm hoạt hóa hay bất hoạt các gen mà dẫn đến tăng sự phân chia tế bào so với các tế bào bình thường, khi đó ung thư có thể phát triển.
Bất thường về nhiễm sắc thể xảy ra ở nhiều bệnh ung thư ở người. Trong một số bệnh lý bẩm sinh (như hội chứng Bloom, thiếu máu Fanconi, hội chứng Down), quá trình sửa chữa DNA bị khiếm khuyết đứt gãy nhiễm sắc thể thường gặp, làm cho trẻ có nguy cơ cao mắc bệnh bạch cầu cấp và u lympho.
Các ảnh hưởng khác
Hầu hết các loại ung thư biểu mô có thể là kết quả của một chuỗi các đột biến dẫn đến sự chuyển đổi của tế bào ung thư.
Ví dụ, quá trình phát triển của ung thư đại tràng trong bệnh polyp có tính gia đình diễn ra thông qua một chuỗi các biến cố di truyền: tăng sinh biểu mô (mất gen ức chế trên nhiễm sắc thể 5), u tuyến giai đoạn đầu (thay đổi quá trình methyl hóa DNA), u tuyến giai đoạn trung gian (hoạt động quá mức của RAS gây ung thư), u tuyến giai đoạn muộn (mất gen ức chế trên nhiễm sắc thể 18) và cuối cùng là ung thư (mất gen trên nhiễm sắc thể 17).
Các biến đổi di truyền tiếp theo có thể xảy ra để ung thư di căn.
Các đoạn đầu nhiễm sắc thể là các phức hợp nucleoprotein nằm ở đầu các đầu của nhiễm sắc thể giúp duy trì tính toàn vẹn của chúng.
Ở mô bình thường, các đoạn đầu nhiễm sắc thể này ngắn dần (trong quá trình lão hóa) nên sự phân chia tế bào chỉ có giới hạn.
Enzym telomerase, nếu được hoạt hoá trong tế bào khối u, hỗ trợ quá trình tổng hợp telomere mới và cho phép tăng sinh liên tục các tế bào bệnh ung thư.
Bất thường di truyền trong các gen chịu trách nhiệm tái tạo telomere dẫn đến telomere ngắn lại, làm tăng nguy cơ ung thư đối với da, đường tiêu hóa và tủy xương.
Yếu tố môi trường
Nhiễm trùng
Virus góp phần vào cơ chế bệnh sinh nhiều loại ung thư ở người. Ung thư có thể xảy ra do sự tích hợp các yếu tố di truyền của virus vào DNA của người bệnh. Những gen mới này được biểu hiện ở người bệnh; chúng có thể ảnh hưởng đến sự tăng trưởng hoặc phân chia tế bào hoặc phá vỡ các gen bình thường ở tế bào người bệnh vốn cần thiết để kiểm soát sự tăng trưởng và phân chia tế bào.
Nhiễm virus có thể gây ra suy giảm miễn dịch, dẫn đến giảm kiểm soát miễn dịch đối với các khối u ở giai đoạn sớm. HIV làm tăng nguy cơ của nhiều loại ung thư .
Vi khuẩn cũng có thể gây ung thư. Nhiễm Helicobacter pylori làm tăng nguy cơ một số loại ung thư (ung thư biểu mô tuyến dạ dày, u lympho ở dạ dày, u lympho liên kết niêm mạc (MALT).
Ký sinh trùng một số loại có thể dẫn đến ung thư.
Sán máng (Schistosoma haematobium) gây viêm mạn tính và xơ hóa bàng quang, có thể dẫn đến ung thư bàng quang.
Sán lá gan nhỏ (Opisthorchis sinensis) đã được chỉ ra có liên quan tới ung thư tụy và ung thư đường mật.
Phóng xạ
Tia cực tím có thể gây ra ung thư da (ví dụ: ung thư biểu mô tế bào đáy và ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư tế bào hắc tố) do gây tổn thương DNA.
Tổn thương DNA này bao gồm sự hình thành chất dimer thymidine gây ra tổn thương DNA, có thể ngăn cản quá trình cắt bỏ và tái tổng hợp chuỗi DNA bình thường.
Bệnh nhân vốn có các bất thường về sửa chữa DNA (ví dụ: xeroderma pigmentosum) hoặc suy giảm miễn dịch do thuốc hoặc bệnh lý nền dễ bị các khối u ác tính trên da do tiếp xúc với tia cực tím.
Bức xạ ion hoá cũng gây ung thư. Ví dụ: những người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử ở Hiroshima và Nagasaki có tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu và ung thư thể rắn cao hơn dự kiến.
Tương tự, xạ trị có thể gây ra bệnh bạch cầu, ung thư vú, sarcoma và một số ung thư tạng đặc khác nhiều năm sau đó.
Phơi nhiễm với tia X trong chẩn đoán hình ảnh được cho là làm tăng nguy cơ ung thư.
Phơi nhiễm nghề nghiệp (ví dụ: công nhân mỏ tiếp xúc với uranium) có liên quan đến sự phát triển của ung thư phổi, đặc biệt là ở những người hút thuốc.
Phơi nhiễm kéo dài với chiếu xạ nghề nghiệp hoặc lắng đọng chất thori dioxit trong cơ thể gây ra sarcom mạch và bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ.
Phơi nhiễm radon phóng xạ, được giải phóng từ đất, làm tăng nguy cơ ung thư phổi đặc biệt ở người hút thuốc.
Thông thường, radon phân tán nhanh chóng vào khí quyển và không gây hại.
Khi một tòa nhà được đặt trên đất có hàm lượng radon cao, radon có thể tích tụ, đôi khi tạo ra mức đủ cao trong không khí để gây hại.
Thuốc và hóa chất
Estrogen và progestin phối hợp trong thuốc ngừa thai đường uống có thể làm tăng nhẹ nguy cơ ung thư vú, nhưng nguy cơ này giảm theo thời gian.
Liệu pháp estrogen đơn thuần, không có progesterone, làm tăng nguy cơ ung thư tử cung.
Những rủi ro gia tăng này ở mức độ vừa phải.
Diethylstilbestrol (DES) làm tăng nguy cơ ung thư vú ở những phụ nữ dùng thuốc và tăng nguy cơ ung thư âm đạo ở con gái của những phụ nữ này đã dùng thuốc trước khi sinh.
Sử dụng lâu dài các steroid tổng hợp có thể làm tăng nguy cơ ung thư gan và tăng tốc ung thư tuyến tiền liệt.
Điều trị ung thư bằng hóa trị đơn thuần hay kết hợp với xạ trị làm tăng nguy cơ phát sinh ung thư thứ hai.
Các loại ung thư gia tăng phổ biến nhất do thuốc ức chế miễn dịch là ung thư da (bao gồm cả khối u ác tính), ung thư thận và u nguyên bào thần kinh.
Hydroxyurea làm tăng nguy cơ ung thư da do tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, ngoài ra còn làm tăng nguy cơ mắc bệnh bạch cầu cấp tính ở những bệnh nhân bị rối loạn tăng sinh tủy (ví dụ, bệnh đa hồng cầu, tăng tiểu cầu) được điều trị lâu dài bằng hydroxyurea.
Hydroxyurea không chỉ gây mất đoạn 17p, dẫn đến mất alen TP53, nó còn làm suy giảm quá trình hoạt hóa TP53 ở những bệnh nhân bị rối loạn tăng sinh tủy.
Chất hóa học gây ung thư có thể gây đột biến gen và dẫn đến sự tăng sinh không kiểm soát và hình thành khối u.
Các chất khác, được gọi là hiệp đồng gây ung thư, có ít hoặc không có tiềm năng gây ung thư nhưng tăng cường khả năng gây ung thư của tác nhân khác khi phơi nhiễm đồng thời.
Các chất trong chế độ ăn
Một số chất được tiêu thụ trong chế độ ăn có thể làm tăng nguy cơ ung thư.
Ví dụ, một chế độ ăn nhiều chất béo có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư ruột kết, vú và có thể là ung thư tuyến tiền liệt.
Những người uống nhiều rượu có nguy cơ cao mắc các bệnh ung thư khác nhau, bao gồm ung thư đầu cổ, gan và thực quản.
Chế độ ăn nhiều thức ăn hun khói, chế biến sẵn hoặc trong thịt nấu ở nhiệt độ cao làm tăng nguy cơ bị ung thư dạ dày.
Những người thừa cân hoặc béo phì có nguy cơ cao mắc nhiều loại ung thư, đặc biệt là ung thư vú, nội mạc tử cung, đại tràng, thận và thực quản.
Các yếu tố vật lý
Viêm da, phổi, đường tiêu hóa hoặc tuyến giáp mạn tính có thể dẫn đến sự tiến triển của ung thư.
Ví dụ, bệnh nhân bị viêm đại tràng mạn tính (viêm loét đại tràng) có nguy cơ cao bị ung thư đại trực tràng.
Tiếp xúc với ánh nắng mặt trời làm tăng nguy cơ ung thư da và ung thư hắc tố.
Rối loạn miễn dịch
Suy giảm chức năng hệ miễn dịch do đột biến gen di truyền, rối loạn mắc phải, lão hóa, hoặc thuốc ức chế miễn dịch làm ngăn cản sự kiểm soát miễn dịch bình thường với các khối u sớm và làm tăng tỷ lệ ung thư.
Các rối loạn miễn dịch liên quan đến ung thư được biết đến bao gồm
Chứng thất điều- giãn mạch (bệnh bạch cầu cấp dòng lympho [ALL], u não, ung thư dạ dày)
Hội chứng Wiskott-Aldrich (u lympho, bệnh bạch cầu cấp dòng lympho)
Bệnh thiếu gamma-globulin liên quan đến nhiễm sắc thể X (u lympho, bệnh bạch cầu cấp dòng lympho)
Suy giảm miễn dịch do thuốc ức chế miễn dịch hoặc nhiễm HIV (ung thư hạch bạch huyết, ung thư thận, u ác tính, ung thư cổ tử cung, ung thư đầu và cổ, sarcoma Kaposi)
Bệnh tự miễn dịch bao gồm lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp (RA) và Hội chứng Sjogren (u lympho tế bào B)
TIP
Ung thư không phải là một bệnh mà là tập hợp các bệnh lý. Các tế bào ung thư mất sự kiểm soát của cơ thể, phát triển, xâm lấn ra các mô xung quanh và di căn tới hầu hết các vị trí khác trên cơ thể.
Có hơn 100 loại ung thư khác nhau, đa số là có khối u. Ung thư thường được gọi tên theo cơ quan mà nó phát sinh, ví dụ ung thư phổi phát sinh từ các tế bào ở phổi, ung thư đại tràng phát sinh từ các tế bào ở đại tràng.
Ung thư cũng có thể được gọi theo loại tế bào hình thành chúng như ung thư biểu mô (carcinoma) hay ung thư mô liên kết (sarcoma). Ngoài ra các ung thư có thể phát triển từ máu, như là các bệnh máu ác tính.
Tế bào ung thư khác biệt tế bào lành
Bình thường, các tế bào phát triển và phân chia thành các tế bào mới theo nhu cầu của cơ thể. Khi các tế bào già cỗi hoặc bị tổn thương, chúng sẽ chết đi và được thay thế bằng các tế bào mới.
Tất cả các quá trình phát triển, phân chia và chết tế bào đều tuân theo các con đường tín hiệu được kiểm soát chặt chẽ.
Khi các con đường tín hiệu này bị rối loạn, các tế bào ung thư phát sinh và hình thành các đặc tính của chúng.
Tổ chức mô bình thường duy trì cân bằng thông qua sự điều chỉnh của các con đường tín hiệu tăng trưởng. Khi yếu tố tăng trưởng bám vào các thụ cảm thể trên bề mặt tế bào, chúng hoạt hóa dòng tín hiệu nội bào dẫn tới thay đổi biểu lộ gen, thúc đẩy quá trình tăng trưởng và phân chia tế bào.
Các tế bào ung thư duy trì sự tăng sinh thông qua: Tăng sản xuất yếu tố tăng trưởng, tăng về số lượng và biến đổi cấu trúc bất thường các thụ cảm thể trên bề mặt tế bào hoặc kéo dài hoạt hóa tín hiệu nội bào.
Cơ chế sinh bệnh ung thư 1
Các tế bào ung thư có khả năng phớt lờ các tín hiệu mà thông thường ngăn cản quá trình phát triển và phân chia tế bào như là các tín hiệu chết tế bào theo chương trình-các tín hiệu giúp cơ thể loại bỏ các tế bào không cần thiết.
Các tế bào ung thư có thể ảnh hưởng tới các tế bào lành, các phân tử tín hiệu, các mạch máu bao quanh khối u.
Ví dụ, các tế bào ung thư có thể kích thích các tế bào xung quanh phát triển hệ thống mạch máu phong phú và bất thường cấu trúc để cung cấp oxy và dinh dưỡng cho khối u.
Hệ thống mạch máu này cũng giúp đào thải các chất thải của khối u và vận chuyển các sản phẩm mà các tế bào u tiết ra.
Hệ thống miễn dịch thông thường có khả năng loại bỏ và tiêu diệt các tế bào bị tổn thương hoặc các tế bào bất thường khỏi cơ thể, tuy nhiên các tế bào ung thư có thể "tàng hình" trước hệ thống miễn dịch.
Chúng còn có khả năng lợi dụng hệ thống miễn dịch, có thể tránh được đáp ứng miễn dịch của cơ thể để tồn tại và phát triển.
Quá trình phát triển của ung thư
Ung thư được sinh ra bởi sự biến đổi của các gen kiểm soát chức năng tế bào, đặc biệt là các gen kiểm soát quá trình phát triển và phân chia tế bào.
Các gen gây ra ung thư có thể được di truyền từ cha mẹ, đa phần chúng nảy sinh trong quá trình sống của mỗi cá thể khi phân chia tế bào, hoặc các tổn thương ADN do phơi nhiễm với các yếu tố môi trường xung quanh.
Các yếu tố môi trường gây ung thư gồm có các chất sinh ung thư như khói thuốc lá và tia bức xạ như tia cực tím.
Từng loại ung thư phát sinh ở từng cá thể có một tổ hợp các biến đổi gen riêng.
Trong quá trình phát triển, chúng lại tích lũy thêm các đột biến mới.
Trong cùng một khối u, các tế bào ung thư cũng có các biến đổi gen khác nhau.
Nói chung, các tế bào ung thư có nhiều đột biến gen so với các tế bào bình thường.
Đa phần các đột biến đó không có tác dụng gì trong quá trình phát sinh và phát triển của ung thư, một phần nhỏ còn lại có vai trò quyết định trong việc sinh ra ung thư.
Cơ chế sinh bệnh ung thư 2
Khởi động ung thư
Đột biến gen gây ung thư gồm 3 nhóm chính: các tiền gen ung thư, các gen chống ung thư và các gen sửa chữa ADN. Các đột biến này đôi khi được gọi là đột biến khởi động ung thư.
Các tiền gen sinh ung thư đóng vai trò tăng trưởng và phân chia trong các tế bào bình thường.
Khi các gen này bị biến đổi, tăng hoạt động hơn bình thường, chúng trở thành các gen sinh ung thư (oncogene) mà cho phép tế bào sinh trưởng và tồn tại bất thường.
Các gen chống ung thư cũng tham gia vào kiểm soát tăng trưởng và phân chia tế bào.
Khi các gen này bị mất chức năng, tế bào có thể phân chia không kiểm soát.
Các gen sửa chữa ADN là các gen có chức năng sửa các ADN bị tổn thương, từ đó làm ổn định bộ gen.
Khi các gen này bị đột biến, tế bào có khả năng nhận thêm các đột biết từ các gen khác và trở thành tế bào ung thư.
Đôi khi người ta xếp các gen sửa chữa ADN vào nhóm các gen chống ung thư.
Các nghiên cứu nhận ra rằng trong mỗi tế bào ung thư chứa nhiều đột biến.
Có một số đột biến có thể thấy ở nhiều dạng ung thư khác nhau.
Các ung thư giống nhau về hình thể mô học nhưng đáp ứng điều trị khác nhau, và vì thế tiên lượng cũng rất khác nhau.
Ví dụ, nhóm các ung thư đại trực tràng không có đột biến KRAS và BRAF có tiên lượng tốt hơn nhóm có đột biến một trong hai gen trên. Vì vậy, tần số và các loại đột biến gen hiện nay được sử dụng phổ biến để phân chia dưới nhóm ung thư.
Đánh giá
Chưa có đánh giá nào.